SELECT-COMPARE

Bekijk hier de opzet van de studie en de resultaten.
 

SELECT-COMPARE: Opzet van het onderzoek

Een fase 3- studie naar de werkzaamheid en veiligheid van RINVOQ + MTX, vergeleken met een placebo + MTX en adalimumab + MTX voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis bij patiënten die onvoldoende gereageerd hebben op MTX.²

* Reddingsmedicatie: in week 14, 18 en 22 werden de patiënten die adalimumab of een placebo kregen omgezet op RINVOQ en de patiënten die RINVOQ kregen werden omgezet op adalimumab als er <20% verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde was opgetreden in het aantal pijnlijke en het aantal gezwollen gewrichten. In week 28 werden alle resterende placebo-patiënten die niet reageerden omgezet op RINVOQ, en de patiënten die RINVOQ of adalimumab kregen omgezet op respectievelijk adalumimab en RINVOQ, indien CDAI>10.

EINDPUNTEN

Primaire
RINVOQ 15 mg + MTX vs placebo + MTX in week 12 voor DAS28 (CRP) <2,6 (EMA) en ACR20 (FDA)

Veiligheid
Bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, bijwerkingen van speciaal belang (ernstige infecties, opportunistische infecties, MACEs, VTEs, maligniteiten)

BELANGRIJKE INCLUSIECRITERIA
• Patiënten die 18 jaar of ouder waren konden deelnemen.
• Diagnose RA gedurende ≥3 maanden, waarbij wordt voldaan aan de ACR/EULAR-classificatie van RA met een actief ziekteproces uit 2010 (≥ 6 van de 66 gewrichten gezwollen, ≥ 6 van de 68 gewrichten pijnlijk en hsCRP van 3 mg/l of hoger), en tenminste een van de volgende afwijkingen bij de screening: ≥3 erosie op röntgenfoto’s van de handen en voeten, of ≥1 erosie en een positieve uitslag van RF of ACCP.
• Patiënten moeten een inadequate respons hebben gehad op MTX.
• Patiënten die eerder maximaal 1 bDMARD hadden gebruikt (met uitzondering van adalimumab) kwamen in aanmerking voor deelname (maximaal 20% van het totale aantal patiënten in de studie) indien ze het middel kortdurend hadden gebruikt (<3 maanden) of ze het gebruik van het bDMARD hadden moeten staken omdat ze het niet konden verdragen.

ACCP: Anti-Cyclic Citrullinated Protein; ACR: American College of Rheumatology; ACR20: verbetering van tenminste 20% volgens de kerncriteria van het American College of Rheumatology; bDMARD: Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drug; CDAI: Clinical Disease Activity Index; DAS28 (CRP): Disease Activity Score op 28 punten (C-Reactive Protein); EMA: European Medicines Agency; EOW: Every Other Week; EULAR: European League Against Rheumatism; FDA: Food and Drug Administration; hsCRP: High-Sensitivity C-Reactive Protein; MACE: Major Adverse Cardiovascular Event; MTX: methotrexaat; 1 dd: eenmaal daags; RF: Rheumatoid Factor; VTE: Venous Thromboembolic Event


Significant hogere remissiefrequentie vs placebo + MTX of adalimumab + MTX (DAS28)

SELECT-COMPARE: Remissiefrequentie (DAS28 [CRP] <2,6 in week 12 (NRI)¹ ²

DAS28 (CRP) <2,6 voor RINVOQ + MTX vs placebo in week 12 was een primair eindpunt dat was gecontroleerd op multipliciteit; DAS28 (CRP) <2,6 voor RINVOQ + MTX vs adalimumab + MTX in week 12 was een vooraf gespecificeerd niet-beoordeeld eindpunt dat niet was gecontroleerd op multipliciteit; de nominale p-waarde is opgegeven.

* 61% is het relatieve verschil tussen 29% (RINVOQ + MTX) en 18% (adalimumab + MTX) van de patiënten die in week 12 in remissie waren (DAB28 [CRP} <2,6)
±p≤0,001 vs placebo + MTX
ǂ p≤0,001 vs adalimumab + MTX
§ De op multipliciteit gecontroleerde vergelijking van RINVOQ + MTX vs placebo + MTX

DAS28 (CRP): Disease Activity Score op 28 punten (C-Reactive Protein); MTX: methotrexaat; NRI: Non Responder Imputation.


RINVOQ + MTX: remissiefrequentie van verschillende behandelingen

SELECT-COMPARE: Remissiefrequentie in week 12 (NRI)¹ ²

De getoonde data zijn geprespecificeerde, niet gemarkeerde eindpunten die zijn gecontroleerd op multipliciteit; de nominale p-waarden zijn vermeld.

* p≤0,001 vs placebo + MTX
1 p<0,01 vs placebo + MTX
2 P<0,05 vs adalumimab + MTX
§ ACR/EULAR-definitie van remissie. Op elk tijdstip moet de patiënt voldoen aan het volgende: TIC ≤1, BIC ≤1, CRP ≤1 mg/dl en PGA ≤1 (op een schaal van 0-10)

ACR: American College of Rheumatology; CDAI: Clinical Disease Activity Index; CRP: High-Sensitivity C-Reactive Protein; EULAR: European League Against Rheumatism; MTX: methotrexaat; NRI: Non-Responder Imputation; PGA: Patient Global Assessment; SDAI: Simplified Disease Activity Index; SJC: Swollen Joint Count; TJC: Tender Joint Count.


RINVOQ + MTX was superieur aan adalimumab + MTX in week 12

SELECT-COMPARE²

De superioriteit voor ACR50, Δ pijn en Δ HAQ-DI voor RINVOQ + MTX vs adalimumab + MTX in week 12 werd gerangschikt volgens de belangrijkste secundaire eindpunten die waren gecontroleerd voor multipliciteit. Δ HAQ-DI voor RINVOQ + MTX vs placebo + MTX in week 15 werd gerangschikt volgens de belangrijkste secundaire eindpunten die waren gecontroleerd voor multipliciteit. Alle andere getoonde gegevens waren vooraf gespecificeerde eindpunten die niet waren gecontroleerd voor mulitpliciteit; de nominale p-waarden zijn opgegeven.

* p≤0,001 vs placebo +MTX
1 p≤0,001 vs adalumimab + MTX
ǂ p≤0,01 vs adalumimab + MTX
§ Geeft op multipliciteit gecontroleerde vergelijking qua superioriteit aan van RINVOQ + MTX vs adalumimab + MTX
̎ Geeft de op multipliciteit gecontroleerde vergelijking aan van RINVOQ + MTX vs placebo + MTX

ACR50: verbetering van minimaal 50% volgens de kerncriteria van het American College of Rheumatology; ANCOVA: Analysis of Corvariance; HAQ-D1: Health Assessment Questionnaire Disability Index; MTX: methotrexaat; NRI: Non Responder Imputation; VAS: Visual Analogue Scale


RINVOQ: Gewrichtsbescherming op langere termijn

De verandering in de mTSS voor RINVOQ + MTX vs placebo + MTX na 26 weken was een secundair eindpunt dat was gecontroleerd op multipliciteit. Alle andere data voor RINVOQ + MTX vs placebo + MTX die worden getoond zijn vooraf gespecificeerde, niet gerangschikte eindpunten die niet zijn gecontroleerd voor multipliciteit; de nominale p-waarden zijn gegeven. Er zijn geen statistische vergelijkingen gemaakt tussen RINVOQ en adalimumab op radiografische eindpunten.

* p≤0,001 vs placebo + MTX
ǂ Geeft de op multipliciteit gecontroleerde vergelijking van RINVOQ + MTX vs placebo + MTX weer

De behandelgroepen zijn samengesteld door middel van initiële randomisatie. Voor de placebogroep waren alle data in week 48 geïmputeerd door lineaire imputatie. De gegevens over de röntgenonderzoeken ten tijde van het wisselen van de behandeling of het staken van de placebo (voor patiënten die geen placebo meer gebruikten) werden gebruikt voor extrapolatie. Specifiek werd voor de placebo-patiënten die in week 26 overgingen op RINVOQ de röntgenfoto uit week 26 gebruikt voor extrapolatie om de data van week 48 te imputeren. Voor de patiënten die waren gerandomiseerd voor RINVOQ of adalimumab en die een reddingsmedicatie kregen werden de data van week 48 ook geïmputeerd door lineaire extrapolatie met gebruikmaking van de data over het röntgenonderzoek die waren verzameld op het moment van het omzetten van de behandeling.1-3

LS: Least Squares; mTSS: Modified Total Sharp Score; MTX: methotrexaat; MTX-IR: Inadequate Response to MTX.


SELECT-COMPARE: Bijwerkingen gedurende een behandeling van 26 weken²*

Lymfopenie: gemiddelde LS-verandering LS ten opzichte van de uitgangswaarde tot week 26 bij lymfocyten: 0,02 ± 0,48, 0,34 ± 0,55 en 0,06 ± 0,64 x109 / l voor respectievelijk placebo, adalimumab en RINVOQ-groepen.

CPK-stijging: gemiddelde LS-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tot week 26 in CPK: 0.87 ± 63,22, 24,17 ± 49,12 en 83,92 ± 192,07 U/l voor respectievelijk placebo, adalimumab en RINVOQ-groepen.

* Bijwerkingen werden verzameld, samengevat tot week 26 en als volgt beoordeeld: bij patiënten die de behandeling hielden waarvoor ze aanvankelijk waren gerandomiseerd werden alle gebeurtenissen tot en met week 26 geïncludeerd; voor de patiënten die in week 14, 18 of 22 aan de noodcriteria voldeden werden de gebeurtenissen die begonnen op de dag van de start van de reddingsmedicatie geëxcludeerd.
ï Eén patiënt die was gerandomiseerd voor RINVOQ kreeg alleen een injectie met een placebo voordat de behandeling werd gestaakt en deze maakt voor de beoordeling van de veiligheid deel uit van de placebogroep.
ǂ Overlijden: in de placebo + MTX-groep overleed 1 patiënt door een cardiovasculaire (CV) oorzaak, en 1 patiënt door een Pneumcystis jirovecli-pneumonie. In de adalimumab + MTX-groep overleed 1 patiënt door craniocerebraal letsel en 1 patiënt door een cardiovasculaire oorzaak.
§ Er werd slechts 1 geval van latente tuberculose gerapporteerd (in de RINVOQ + MTX-groep).
» Leveraandoeningen: Stijging van de primaire leverfuncties.
Gastro-intestinale perforatie (vastgesteld middels de GI Perforation Standardized MedDRA vragenlijst): geen spontane perforaties maar 1 geval van peritonitis en 1 anaal abces.
± Maligniteiten in de placebo + MTX-groep was er 1 cervixcarcinoom en 1 basaalcelcarcinooom. In de adalimumab + MTX-groep was er 1 basaalcelcarcinoom.
** Ernstige cardiovasculaire complicaties: in de placebo + MTX-groep waren er 2 niet-fatale myocardinfarcten en overleed 1 patiënt door een CV-oorzaak. In de adalimumab + MTX-groep was er 1 niet-dodelijk CVA en overleed 1 patiënt door een CV-oorzaak.

CPK: Creatine PhosphoKinase; LS: Least Squares; MTX: methotrexaat

Zie SmPC RINVOQ >

Voor meer informatie:

Referenties
1. RINVOQ [Summary of Product Characteristics]. AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG; December, 2019.
2. Fleischmann R. Pangan AL, Song IH, et al. Upadacitinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a phase 3, double-blind, randomized controlled trial [published online July 9, 2019]. Arthritis Rheumatol. doi: 10.1002/art.41032.
3. Fleischmann RM, Genovese MC, Enejosa JV, et al. Safety and effectiveness of upadacitinib or adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis over 48 weeks with switch to alternate therapy in patients with insufficient response [published online July 30, 2019]. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215764.